Zatím neumíme opravit chybu v DNA
MUDr. Alena Zumrová, Ph.D.
Klinika dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol
Dětská neuroložka Alena Zumrová se zabývá vzácnými onemocněními, která sice postihují malou část populace, ale o to jsou zákeřnější. Diagnostikovat je není snadné už proto, že jejich druhů je několik tisícovek. Proto je každé odhalení nemoci téměř jako dopadení pachatele v detektivce.
Mají vzácná onemocnění nějaký společný jmenovatel (dědičnost apod.)?
Nemají! Vzácná onemocnění jsou „vzácná“ proto, že jimi trpí – přepočteno na Českou republiku - méně než 5 000 obyvatel. Tečka nebo vykřičník. Spíš vykřičník, protože se jedná o obrovskou skupinu chorob – v současné době je udáváno, že více než osm tisíc.
Neurologové, ať již dětští, či tzv. „dospělí“ mají opravdu těžkou práci v objektivizaci těchto vzácných chorob, protože neexistuje žádný jednoduchý či závazný postup jak se určité diagnózy dopátrat. A pokud náhodou byl pro jednotlivou chorobu vytvořen, tak určitě můžeme najít výjimky, které toto doporučení diskreditují.
Přitom souhrnné studie ukazují, že až dvě třetiny tzv. vzácných chorob mají neurologickou symptomatiku, takže dvě třetiny pacientů se s neurologem setkají. A, stejně jako od ostatních specializovaných lékařů, i od něj čekají „jistotu“ – kdy už mi konečně někdo řekne, co mi je?
Bohužel, mnohokrát jsem se s tímto názorem setkala, ale ne vždy zatím umíme „v rámci lékařské vědy“ odpovědět.
Diagnóza je určitě velmi těžká, obzvlášť pro nespecializované lékaře a rodiče. Kdy se mají rodiče obrátit na neurologa? A jaké příznaky jsou varující?
Ani na to neexistuje jednoduchá odpověď. K neurologovi by měl pacienta odeslat jeho obvodní nebo dětský lékař, který by o něm měl vědět nejvíce informací. Pravděpodobně ho nebude odesílat k vyloučení „té jedné vzácné choroby“, ale doporučení bude znít šířeji – dochází k opožďování vývoje, nebo pacient již nabyté schopnosti ztrácí. Pokud se jedná o schopnosti psychické, pak se v dospělém věku užívá termín demence, v dětském věku spíše výraz „regres psychických funkcí“. Ale příznaků, které vedou k indikaci neurologického vyšetření je mnoho – od epileptického záchvatu po nejrůznější poruchy hybnosti …
No a potom se rozeběhne vyšetřování – v první řadě se snažíme najít nějakou získanou (a tedy i lépe léčitelnou) příčinu. Mám na mysli zánět, nádor, může se jednat o důsledek nedostatku kyslíku – hypoxii nebo ischémii, získanou poruchu metabolismu – například metabolický rozvrat u poruch příjmu stravy, atd. atd. Pacient a jeho rodina se většinou o tomto našem uvažování v první fázi ani nedozví, ale je na neurologovi, aby vzal i tyto možnosti v potaz.
Pokud příčinu nenacházíme, dostáváme se k hledání geneticky vázaných onemocnění – a to je skutečně „hledání jehly v kupce sena“. Diagnostika vyžaduje souhru řady odborníků a, bohužel, přitom víme, že příčinu nemusíme ani při současném pokroku medicíny zatím objevit.
Je správná diagnóza, podobně jako u jiných onemocnění, lepší dříve než později a proč?
Ale ano, i když se občas setkávám s dotazy, například mediků, proč se snažíme tak usilovně diagnózu neurogenetického onemocnění stanovit, když pacienta stejně nemůžeme léčit. Někteří vidí, bohužel, jen finanční náklady spojené s diagnostikou, ale tuto otázku nemíním rozvádět.
Nicméně mám docela pádné argumenty, proč se snažit chorobu najít.
Za prvé – víme-li, jaký genetický problém se v rodině přenáší, můžeme ho v rámci prenatální diagnostiky eliminovat. Někdy stačí vyšetřit rodiče dítěte, jindy je nutná aminocentéza, ale pokud si rodina přeje, aby se zjištěné onemocnění dále v jejich rodu nepřenášelo, lze jim pomoci. Ovšem jedině v případě, že víme přesně, jakou mutaci měl, či má, jejich nemocný příbuzný. Amniocentéza a vyšetření buněk plodu, které se v současné době dělá třeba u starších maminek, vylučuje pouze nejčastější choroby, zdaleka ne všech osm tisíc vzácných chorob.
A argument druhý - pro vyznavače efektivity vynaložených financí na diagnostiku vzácných chorob. Už byly provedeny studie, které dokazují, že finanční prostředky vydané na péči o závažně nemocného pacienta, který potřebuje během celého života nejrůznější léky, pomůcky, asistenty a podobně, daleko přesahují náklady na nalezení příčiny choroby.
Mají tedy nemocní vůbec nějakou naději– dá se s genetickým onemocněním něco dělat?
Ano, samozřejmě, že můžeme léčit příznaky – snažit se zastavit epileptické záchvaty, stabilizovat vnitřní prostředí pacienta, rehabilitovat jeho hybné poruchy, operovat skoliózy a tak dále. To, co zatím neumíme, je „opravit“ chybu v jeho desoxyribonukleové kyselině v každé jeho buňce. Výzkum již i v této oblasti pokročil, každým dnem jsou publikovány dílčí studie na úrovni buněk i zvířecích modelech.
Na druhou stranu je s rozvojem internetu a masivní dostupností informací nutné varovat před zprávami, které mohou v pacientech vzbuzovat falešné naděje. Například otázka aplikace kmenových buněk – jistě v budoucnosti využitelná, ale jen v určitých, přísně indikovaných případech. Vždyť tranpslantace kostní dřeně se s úspěchem používá již více než třicet let, ale také pouze u určitých chorob a není „všelékem“. Velmi zavádějící pro laika jsou pak dopisy a zkušenosti „pacientů“, kteří infúzi kmenových buněk na pokusných východoasijských pracovištích dostali a již druhý den s entuziasmem popisovali nepochybné zlepšení hybnosti. Ta chudák kmenová buňka určitě nemohla do druhého dne docestovat na své místo určení v mozku, uhnízdit se tam a začít „pracovat“. Omlouvám se za trochu nadnesený příměr, ale ten dopis pacienta jsem na internetu skutečně četla.
Vzácná onemocnění nemají všeobecně moc podporu, pokud jde o léky. Jak je to v oblasti neurologie?
Naprosto stejné jako v jiných oborech. Nicméně řekla bych, že skutečně svítá na lepší časy, protože aktivity vycházející nejenom z lékařských kruhů, ale v současné době i z pacientských organizací již nejsou přehlédnutelné a přeslechnutelné. To, že se za posledních deset let podařilo zvýšit povědomí o lidech trpících těmito chorobami a tím podnítit i zájem farmaceutických firem, vycházelo ze stanovení celkového obrovského počtu nemocných – v současnosti se udává, že jenom v Evropě těmito chorobami trpí více než 30 milionů lidí, 6-8% populace.
V České republice se o zviditelnění těchto chorob a lepší organizaci péče zasloužil především pan profesor MUDr. Milan Macek jr., Ph.D., z jehož iniciativy vznikla i organizace ČAVO – tedy Česká asociace pro vzácná onemocnění Z jejích internetových stránek se lze dostat na řadu užitečných českých i mezinárodních informací.
Jakého věku se pacienti se vzácnými chorobami dožívají?
To je velice různé. Bohužel, velká část těchto chorob se projeví již v dětském věku a přibližně třetina z nich se nedožije věku pěti let. Ale jsou i vzácná onemocnění, která významně život nezkracují, ale, bohužel, výrazně zhoršují jeho kvalitu. A to je v současné době doména medicíny a oborů návazných jako je sociální péče – co nejvíce život pacientů usnadnit.
Mezi vzácnými neurologickými chorobami je rozpoznaný tzv. Rettův syndrom. Kdy se objevuje u dítěte, jaké jsou začátky, příznaky a jaký je jeho průběh?
Rettův syndrom je neurovývojové onemocnění postihující v naprosté převaze dívky, protože nejčastější příčinná mutace je uložena v genu na X chromosomu. Rettův syndrom je po Downově syndromu druhou nečastější příčinou mentální retardace u žen. Průběh onemocnění bývá pro orientaci shrnut do čtyř období, ale ne u všech pacientek to plně platí. První období (cca 6. -18. měsíc) je charakterizováno zástavou až regresem psychomotorického vývoje, zhoršuje se kontakt s okolím, zmenšuje se zájem o hračky i hru jako takovou. Zhruba mezi 1. - 4. rokem dochází k rychlejšímu prohlubování psychomotorické deteriorace, objevují se ataky mnutí rukou a/nebo hyperventilace, demence s autistickými rysy. Někdy dochází už v této době k rozvoji záchvatového onemocnění. V období předškolního a časně školního věku dominuje ataktická (nejistá) chůze, autistické rysy spíše ustupují, mentální retardace může mít různý stupeň. Většinou se v této době objevují epileptické záchvaty - nejrůznějšího druhu a různě reagující na terapii. Po 5. - 7. roce dochází ke snižování celkové mobility, i když emocionální kontakt se spíše zlepšuje. Známky spasticity, skolióza, deformity nohou, váhové neprospívání až kachexie jsou typickým obrazem pozdního stadia. Naproti tomu záchvatové onemocnění už později nebývá nejvýraznějším problémem.
Dá se říct, že připomíná autismus a kvůli tomu se může jeho diagnóza zdržet?
Ano, může to tak být, ale neřekla bych, že se v tomto případě jedná o fatální chybu – péče o pacienta, tedy v tomto případě o pacientku, se po stanovení diagnózy výrazně nemění – to jsme probrali v předchozích otázkách. Léčba je cílena na příznaky, takže bude prováděna rehabilitace, stimulace dítěte, budou léčeny epileptické záchvaty atd. Ohledně dědičnosti a dalšího dítěte v rodině to také v tomto případě není tak závažné, protože riziko opakování Rettova syndromu u sestry pacientky je udáváno „pouze“ jedno procento. Existují však onemocnění, kde může jít i o dvacet pět nebo padesát procent.
Já spíš vidím problém jinde – stanoví-li se na základě psychologických/psychiatrických testů u dítěte autismus, nehledá se často další příčina, problémy jsou zařazeny do neurovývojového poškození. A přitom autistické projevy dítěte mohou být známkou nějakého konkrétního onemocnění, konkrétní genetické příčiny jako je Rettův syndrom, Angelmanův syndrom, syndrom fragilního X chromosomu a řady dalších.
Kdo pomáhá rodičům, aby tuto zátěž přežili bez vlastních následků?
To je otázka „pod pás“. Samozřejmě, že by měli lékaři, psychologové, sociální pracovníci a všichni ostatní, kteří o nemocné pacienty pečují, ale v návalu práce v ordinacích a na pracovištích to není vůbec jednoduché a realizovatelné. Já moc fandím pacientským organizacím, protože z vlastní zkušenosti ze spolupráce s nimi vidím, jak si rodiny mezi sebou předávají důležité každodenní zkušenosti. Rodiče a další pečující jsou pak schopni navrhovat řešení některých problémů, se kterými jim můžeme pomoci.
Můžete popsat alespoň pár dalších vzácných neurologických onemocnění, která jsou v současné době na vzestupu?
Proboha, nestrašte – epidemie se opravdu nekoná. Vzácné choroby byly, jsou a, pokud nenajdeme genovou terapii, tak budou. To, že je v této oblasti popsána „nová“ choroba neznamená, že jí nikdo dříve netrpěl. Neznali jsme však příčinu (mutaci genu), nemohli ji prokázat, a tak byl pacient veden pod diagnózou, která byla tehdy známa a nejvíce pacientovy příznaky vystihovala. Anebo jsme poctivě přiznali, že nevíme, a diagnóza zněla například „neurodegenerativní onemocnění nejasné etiologie“.
Setkali jsme se například s tím, že pacient, u něhož byla na úrovni DNA analýzy diagnostikována autosomálně dominantně dědičná ataxie 2. typu (ADSCA2) měl předky, kteří vykazovali obdobné obtíže. ADSCA2 však byla „objevena“ až v roce 1996, takže při hledání v rodokmenech jsme se v předchozích generacích setkali s diagnózou roztroušená skleróza nebo dokonce poliomyelitida. Ne, že by těmito chorobami předci našeho pacienta nemohli trpět, ale jejich příznaky byly nápadně podobné tomu, co jsme viděli u pacienta, takže je pravděpodobné, že se o ADSCA2 i u nich jednalo, jenom se o ní nevědělo.
Je třeba zdůraznit, že v oblasti vzácných onemocnění se nejedená o analogii mutací jako známe například u chřipkového viru, který rychle mění svou podobu a každý rok nás sužuje jiným, „chytře“ vyvinutým antigenem, takže očkování nezabírá.
Zde se povětšinou jedná o choroby předávané z generace na generaci, ne vždy se však onemocnění musí projevit, a proto je tolik záludné. Ví se, že všichni máme ve svém souboru genů řadu mutací, ale pokud jsou například vyváženy sadou „zdravých genů“ od druhého rodiče, onemocnění se neprojeví. Pak potkáme zdánlivě zdravého partnera, ale on má, bohužel, tutéž mutaci. Nic na něm není vidět, jsme šťastní, těšíme se na miminko a netušíme, že nám, statisticky vyjádřeno, až u čtvrtiny našich dětí hrozí rozvoj genetické choroby. Někdo má štěstí a narodí se z takovéhoto spojení samé zdravé, nebo zdánlivě zdravé děti - tím myslím další přenašeče choroby. Někdo je zoufalý, protože má 3 děti, všechny nemocné, protože lékaři zatím tuto chorobu neumějí na úrovni DNA diagnostikovat. Samozřejmě, ve druhém případě mluvím o extrému, ale i když je jich málo, takové rodiny skutečně existují. Jinou kapitolou jsou rodiny, u kterých víme, o které onemocnění se jedná, prenatální diagnostika je možná, ale přesvědčení rodičů neumožňuje provést přerušení těhotenství.
Ve videu o Friedreichově ataxii, další z neurolgických poruch, se dokonce stala pacientka maminkou dvojčat a pocítila při těhotenství zlepšení stavu. Je to tedy svým způsobem terapie? Nebo nedoporučujete pacientkám otěhotnět?
Jak paní sama říkala, těhotenství jsem jí rozmlouvala, protože se jedná pro organismus matky o sice fyziologickou, ale zároveň energeticky náročnou záležitost. Miminko se neptá a bere si z maminky všechno, co potřebuje. No a u Friedreichovy ataxie je produktem poškozeného genu bílkovina frataxin, působící v mitochondriích, a ty, jak je známo, „vyrábějí“ energii – takže starost byla na místě.
Maminka však nepocítila zlepšení stavu během gravidity, tu sice zvládla dobře, nesmírně se totiž na miminko, posléze dvě miminka, těšila stejně jako celá její rodina, ale zlepšení její hybnosti nastalo až později, kdy byla nucena se o oba caparty intenzívně starat. A to byla ta do určité míry „vynucená“ pohybová rehabilitace. No, řekněte mi, zda byste se v noci dobrovolně opakovaně budíkem několikrát budila a obtížně vstávala, abyste více méně koordinovanými pohyby hladila a chovala dvě panenky – i kdyby vám někdo tvrdil, že se tím zlepší vaše hybnost. Ale jen zakňourá živé miminko, je každá maminka „v pozoru“ – a tady to plakalo ne, že unisono, ale na přeskáčku a přes den bylo také spousta práce, která vyžadovala cílený POHYB – a ten je u pacientů s Friedreichovou chorobou (ale nejen u nich) velice potřebný a zpomaluje zhoršování nemoci.
A na závěr, v čem vidíte naději v budoucnu pro pacienty se vzácnými neurologickými nemocemi?
Já osobně v kombinaci genetické prevence a terapie, jenže výzkum v této oblasti zahrnuje i riziko zneužití – a to je obrovské. Tak doufejme, že lidstvo „bude mít rozum“.
